Thuốc kháng sinh là một trong những khám phá quan trọng nhất của nhân loại, giúp cứu sống hàng triệu người mỗi ngày. Nhờ có kháng sinh, chúng ta đã có thể thực hiện nhiều thủ thuật y khoa hiện đại như phẫu thuật, điều trị ung thư và cấy ghép nội tạng. Tuy nhiên, vi khuẩn cũng có những chiến lược sinh tồn để kháng lại nhiều loại kháng sinh. Ngày nay, chúng ta phải đối mặt với một trong những mối đe dọa sức khỏe toàn cầu nghiêm trọng nhất: kháng kháng sinh (KKS), ước tính gây ra gần 1,3 triệu ca tử vong vào năm 2019, và đến 10 triệu ca tử vong hằng năm vào năm 2050 nếu chúng ta không có hành động xử lý phù hợp.

Các nghiên cứu của chúng tôi tập trung vào những bệnh nhiễm khuẩn KKS chính và quan trọng với cả địa phương và khu vực, bao gồm tiêu chảy (Shigella spp, Salmonella không gây thương hàn), nhiễm trùng máu (K. pneumoniae, ExPEC), sốt thương hàn (S. Typhi, S. Paratyphi A), và nhiễm trùng bệnh viện (A. baumannii, K. pneumoniae).

Có trụ sở tại bệnh viện lớn nhất về bệnh nhiệt đới ở miền Nam Việt Nam và là nơi phục vụ cho dân số 45 triệu người, chúng tôi có vị thế đặc biệt trong việc nắm bắt những thay đổi về dịch tễ học và bức tranh lâm sàng của các bệnh nhiễm khuẩn, và tìm hiểu sâu về vi khuẩn gây bệnh đến mức độ phân tử. ằng cách tích hợp phương pháp nghiên cứu trên bộ gen và kỹ thuật phân tử vào giám sát và nghiên cứu lâm sàng, chúng tôi cung cấp những hiểu biết sâu sắc, chưa có tiền lệ về cơ chế KKS, quá trình tiến hóa và sự lây truyền của vi khuẩn KKS trong các quần thể, môi trường và hệ sinh thái khác nhau. Chúng tôi cũng có thể liên kết KKS và kiểu gen của vi khuẩn với kết quả điều trị để xác định tác động của KKS đến sức khỏe con người. Những công trình của chúng tôi đã đóng góp đáng kể vào việc điều chỉnh các hướng dẫn điều trị quốc tế/địa phương, kiểm soát các đợt bùng phát dịch ở bệnh viện và cung cấp thông tin cho các biện pháp y tế công cộng.

Hiểu biết chỉ là bước đầu. Chúng tôi đã tận dụng những tiến bộ của kỹ thuật sinh học phân tử trong các lĩnh vực vi sinh vật, chỉnh sửa bộ gen, tiến hoá trong KKS và chuyển gen ngang nhằm ngăn ngừa và hạn chế sự xuất hiện và lây lan của vi khuẩn KKS. Trong tương lai gần, các chuyên gia nghiên cứu của nhóm Dịch tễ học Phân tử đặt mục tiêu nghiên cứu các phản ứng miễn dịch học và xác định các ứng viên để phát triển vắc-xin cho K. pneumoniae, một nguyên nhân chính gây ra nhiễm trùng và sử dụng thuốc kháng sinh ở cả cộng đồng và bệnh viện ở Việt Nam và các nước khác.

Các câu hỏi nghiên cứu chính thúc đẩy chương trình nghiên cứu của chúng tôi:

• Làm thế nào để sử dụng phương pháp giải trình tự bộ gen để kịp thời phát hiện và theo dõi sự lây nhiễm của vi khuẩn KKS ở quy mô quốc gia, khu vực và quốc tế?
• Bộ gen và kỹ thuật phân tử có lợi ích gì trong việc phát hiện, theo dõi và điều trị lâm sàng cho bệnh nhiễm khuẩn KKS?
• Vi khuẩn KKS tồn tại trong những môi trường chính nào, và chúng có vai trò gì trong sự xuất hiện và lây nhiễm của các bệnh vi khuẩn KKS mới? Chúng ta giảm lây nhiễm của vi khuẩn KKS bằng cách nào?
• Những yếu tố nào thúc đẩy quá trình tiến hóa của vi khuẩn KKS, và chúng ta có thể khai thác các kỹ thuật phân tử để đảo ngược/giảm tốc quá trình này như thế nào?

Chương trình nghiên cứu

Các hoạt động nghiên cứu của chúng tôi được xác định dựa trên bốn câu hỏi nghiên cứu chính.
 

Làm thế nào để sử dụng phương pháp giải trình tự bộ gen để kịp thời phát hiện và theo dõi sự lây nhiễm của vi khuẩn KKS ở quy mô quốc gia, khu vực và quốc tế?

KKS là quá trình tự nhiên và không thể ngăn cản, và quá trình này dẫn đến sự xuất hiện và lây lan của các biến thể KKS mới. Chúng ta biết rằng vi khuẩn KKS không bị giới hạn bởi biên giới, tương tự như COVID-19; do đó, việc giám sát bằng phương pháp giải trình tự bộ gen đóng vai trò quan trọng trong việc nhanh chóng xác định và theo dõi sự lây nhiễm của các biến thể KKS hiện có và các biến thể mới. Bên cạnh đó, vì bộ gen đã được chấp nhận là tiêu chuẩn vàng quốc tế trong giám sát bệnh truyền nhiễm, dữ liệu bộ gen từ một địa điểm có thể dễ dàng được tích hợp với các dữ liệu địa phương/toàn cầu khác để giúp hiểu sâu sát dịch tễ học của vi khuẩn KKS.

Nhóm nghiên cứu OUCRU đã và đang làm việc chặt chẽ với nhiều đối tác trong và ngoài nước để tiến hành nhiều giám sát lâm sàng và dịch tễ học dựa trên cách tiếp cận trên ở Việt Nam và Châu Á, bao gồm ở các bệnh tiêu chảy ở trẻ em, nhiễm trùng máu, nhiễm trùng bệnh viện, vân vân. Các kết quả nghiên cứu của chúng tôi đã đóng vai trò quan trọng trong việc mô tả sự thay đổi của các bệnh nhiễm khuẩn KKS ở Việt Nam và Châu Á, đồng thời tạo ra bằng chứng quan trọng để hướng dẫn các biện pháp kiểm soát phù hợp ở bệnh viện và cho sức khỏe cộng đồng. Việc xây dựng mạng lưới nghiên cứu cũng như năng lực phân tích và giải trình tự bộ gen ở Việt Nam và Châu Á là một chiến lược quan trọng nhằm phát hiện kịp thời các dòng vi khuẩn mới trong lâm sàng và dịch tễ, có tầm quan trọng ở cả địa phương và khu vực.
 

Bộ gen và kỹ thuật phân tử có lợi ích gì trong việc phát hiện, theo dõi và điều trị lâm sàng cho bệnh nhiễm khuẩn KKS?

Một trong những trọng tâm chính của chúng tôi là ứng dụng dữ liệu giải trình tự bộ gen vào việc cải thiện điều trị và giám sát lâm sàng. OUCRU có trụ sở ở bệnh viện lớn nhất về bệnh nhiệt đới ở miền Nam Việt Nam, và vai trò của chúng tôi là hiểu rõ và trao đổi thường xuyên với các y bác sĩ, nhà vi sinh lâm sàng và nhóm kiểm soát nhiễm trùng để xác định những vấn đề tồn tại và phát triển những giải pháp thực tế phù hợp với nhu cầu của họ.

Ứng phó với dịch bệnh bùng phát: Nhóm đã làm việc chặt chẽ với các bác sĩ tuyến đầu, các nhà vi sinh lâm sàng và nhóm kiểm soát nhiễm trùng tại bệnh viện để kịp thời phát hiện, xác nhận, kiểm soát và ngăn chặn các đợt bùng phát ở bệnh viện. Sự phối hợp này đã giúp chúng tôi nhanh chóng kiểm soát các đợt bùng phát gây tử vong tại bệnh viện do K. pneumoniae ST16 kháng carbapenem và colistin gây ra. Cách vận động và xây dựng mô hình này ở các bệnh viện khác khắp Việt Nam sẽ là trọng tâm nghiên cứu của chúng tôi trong những năm tới.

Chẩn đoán: Chúng tôi đã phát triển thành công một xét nghiệm phân tử đơn giản, chi phi thấp để nhanh chóng phát hiện các mầm bệnh vi khuẩn chính và gen KKS của chúng trong các mẫu đờm và dịch rửa phế quản. Trong một thí nghiệm kiểm nghiệm sử dụng mẫu lâm sàng, xét nghiệm của chúng tôi thể hiện độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn so với phương pháp nuôi cấy thông thường. Việc kiểm nghiệm và đánh giá thêm về mức độ khả dụng lâm sàng đang được tiến hành.

Chúng tôi cũng đã phát triển một xét nghiệm phân tử khác liên quan đến K. pneumoniae độc lực cao và các gen KKS của nó, và xét nghiệm này có thể được sử dụng tại các cơ sở lâm sàng. K. pneumoniae độc lực cao là nguyên nhân chính gây ra các bệnh nhiễm trùng nặng tại cộng đồng ở Việt Nam, và nhiễm trùng có thể lây lan sang các vị trí khác trên cơ thể gây áp xe gan, viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, viêm cân mạc hoại tử, viêm nội nhãn, thậm chí nhiễm trùng huyết. Do đó, việc phát hiện nhanh tác nhân gây bệnh này có thể có ý nghĩa lớn trong việc theo dõi và quản lý tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.
 

Vi khuẩn KKS tồn tại trong những môi trường chính nào, và chúng có vai trò gì trong sự xuất hiện và lây nhiễm của các bệnh vi khuẩn KKS mới? Chúng ta giảm lây nhiễm của vi khuẩn KKS bằng cách nào?

Các môi trường để vi khuẩn KKS duy trì, xuất hiện và lây truyền là một chủ đề phức tạp và chưa được nghiên cứu đúng mức, đặc biệt là ở các nước có thu thập thấp và trung bình. Gần đây, chúng tôi đã công bố một bài báo trên tạp chí Nature Microbiology nhấn mạnh vi khuẩn E. coli thường trú đường ruột ở người là nguồn quan trọng để lan truyền plasmid đa kháng thuốc cho bệnh khuẩn Shigella sonnei (Nat Microbiol. 2/2020; 5 (2): 256–264.). Phát hiện quan trọng này thúc đẩy chúng tôi nghiên cứu sâu hơn về các nguồn chứa và sự lây nhiễm của vi khuẩn KKS ở quy mô lớn hơn. Chúng ta cần hiểu bức tranh phức tạp về sự xuất hiện và lây nhiễm của KKS để thiết kế các chiến lược phòng ngừa và kiểm soát sức khỏe cộng đồng đúng mục tiêu.
 

Những yếu tố nào thúc đẩy quá trình tiến hóa của vi khuẩn KKS, và chúng ta có thể khai thác các kỹ thuật phân tử để đảo ngược/giảm tốc quá trình này như thế nào?

Trong hai thập kỷ qua, chúng ta đã biết rằng sự phát triển của các dòng vi khuẩn kháng thuốc mới là quá trình liên tục và con người chưa theo kịp. Nghiên cứu về tiến hóa của KKS có thể thu hẹp khoảng cách này và giúp chúng ta có nhiều thời gian hơn để phát triển các biện pháp can thiệp thích hợp trong sức khỏe cộng đồng. Ví dụ, việc hiểu được tác động sức khỏe của đột biến/plasmid KKS trong bối cảnh của các nước có thu nhập thấp và trung bình có thể giúp chúng ta dự đoán quỹ đạo tiến hóa của vi khuẩn KKS. Hơn nữa, nếu có thể xác định các động lực chính khiến vi khuẩn KKS xuất hiện và lây nhiễm, chúng ta có thể phát triển các chiến lược hiệu quả để hạn chế sự lây lan của vi khuẩn khi đã xuất hiện, và ngăn chặn sự tái xuất hiện hoặc giảm tốc độ và thậm chí đảo ngược quá trình tiến hóa của chúng.