Bối cảnh nghiên cứu

Tại những vùng lây truyền bệnh sốt rét cao, các cá nhân liên tục bị nhiễm ký sinh trùng sốt rét. Vào bất kỳ khoảng thời gian nào, hầu hết những người nhiễm bệnh đều kiểm soát được sự lây nhiễm và không thể hiện triệu chứng; nhưng ở một số cá thể, bệnh lại phát triển nghiêm trọng đe dọa đến tính mạng. Vì ký sinh trùng sốt rét rất phổ biến nên thật sự rất khó trong việc chẩn đoán liệu sốt rét có phải là nguyên nhân gây bệnh hay không; hay ký sinh trùng chỉ là sự ngẫu nhiên. Trong các nghiên cứu lâm sàng về bệnh sốt rét nặng, việc chẩn đoán sai dẫn đến việc bao gồm nhầm luôn cả những bệnh nhân không bị sốt rét nặng, ảnh hưởng đến độ chính xác của kết quả.

Dự án nghiên cứu này sẽ phát triển một mô hình chẩn đoán bệnh sốt rét nặng dựa trên dấu ấn sinh học, bằng việc sử dụng các dấu ấn sinh học dễ đo lường như số lượng tiểu cầu và số lượng bạch cầu. Mô hình này sẽ giúp nâng cao hiểu biết về khuynh hướng di truyền đối với bệnh sốt rét, tác động của việc truyền máu trong bệnh sốt rét nặng, và cách thức thiết kế các thử nghiệm lâm sàng tốt hơn ở các vùng có dịch. Ba câu hỏi nghiên cứu này sẽ dựa trên định nghĩa chính xác về bệnh sốt rét mức độ nặng.

Mục tiêu và câu hỏi nghiên cứu

Bệnh sốt rét nặng do falciparum gây ra vẫn là nguyên nhân chính gây tử vong ở trẻ em (điều mà có thể ngăn ngừa được) ở vùng cận Saharan – Châu Phi, mặc dù đã có sẵn các liệu pháp điều trị hiệu quả cao.

Gánh nặng bệnh tật đáng kể nhất chính là tại những khu vực có muỗi truyền bệnh cực mạnh, nơi trẻ em bị nhiễm nhiều lần. Ở những khu vực có tỷ lệ lây truyền cao này, các biện pháp can thiệp hiệu quả sẽ mang lại lợi ích sức khỏe cộng đồng một cách tuyệt nhất. Việc thực hiện các nghiên cứu lâm sàng lớn về bệnh sốt rét nặng để thử nghiệm các biện pháp can thiệp mới (với một lượng đủ về số bệnh nhân) là mang tính khả thi về mặt logic.

Tuy nhiên, ở những vùng lây truyền cao, sốt rét mức độ nặng chủ yếu giới hạn ở trẻ nhỏ và rất khó đánh giá mối quan hệ nhân quả ở bệnh mức độ nặng, đặc biệt là việc phân biệt giữa nhiễm trùng máu xâm lấn và sốt rét mức độ nặng. Nhiều trẻ có vẻ khỏe mạnh lại có ký sinh trùng P. falciparum có thể phát hiện được bằng kính hiển vi ngay trong máu của trẻ, dẫn đến giá trị tiên đoán dương tính lại thấp đối với ký sinh trùng giai đoạn máu ở bệnh mức độ nặng.

Trong trường hợp không có dấu ấn sinh học dự đoán, việc chẩn đoán sốt rét mức độ nặng ở trẻ nhỏ và sự phân biệt với nhiễm trùng máu do vi khuẩn theo đó là không chính xác. Khó khăn nghiêm trọng này trong chẩn đoán lâm sàng ảnh hưởng đến tất cả các phân tích định lượng và nghiên cứu dựa trên kiểu hình lâm sàng chính xác của bệnh sốt rét mức độ nặng: nghiên cứu điều trị lâm sàng, nghiên cứu vắc-xin, nghiên cứu dịch tễ học của gánh nặng bệnh tật, và nghiên cứu mối tương quan di truyền ở người. Hầu hết các nghiên cứu về sốt rét mức độ nặng sẽ bao gồm một số bệnh nhân có ký sinh trùng sốt rét trong máu nhưng nguyên nhân chính của bệnh nặng này lại không phải do sốt rét. Sự không đồng nhất về kiểu hình này có thể che khuất các kết quả quan trọng.

Vấn đề này có khả năng được giải quyết bằng cách sử dụng các dấu ấn sinh học dự đoán trong khuôn khổ xác suất. Nghiên cứu này sẽ phát triển và xác thực khuôn khổ phương pháp luận, làm cơ sở cho việc sử dụng các dấu ấn sinh học để điều chỉnh tính không đồng nhất tổng thể ở bệnh sốt rét mức độ nặng đã được xác định lâm sàng; và sau đó ứng dụng khuôn khổ này để trả lời ba câu hỏi nghiên cứu quan trọng dưới đây:

1. 1. Những bệnh nhân ở mức độ nặng nào sẽ nhận được ích lợi từ việc truyền máu?
2. 2. Hiệu quả và cơ chế bảo vệ của sự thiếu hụt glucose-6 phosphate dehydrogenase (G6PD) trong bệnh sốt rét mức độ nặng là gì?
3. 3. Làm thế nào chúng ta có thể thiết kế các đánh giá giai đoạn 2 của các liệu pháp mới mà có xem xét đến sự không đồng nhất cơ sở của bệnh nhân?

Mục đích của dự án nghiên cứu này bao gồm cả phương pháp luận (phát triển các phương pháp thống kê và phát triển khuôn khổ suy diễn nhân quả để xác thực các phương pháp) và tính ứng dụng (phân tích – tổng hợp dữ liệu từng bệnh nhân và hướng dẫn thử nghiệm lâm sàng).

Mục tiêu

1. 1. Phát triển và xác thực một định nghĩa xác suất (kiểu hình) cho bệnh sốt rét nghiêm trọng dựa trên các dấu ấn sinh học đã biết và có thể đo lường dễ dàng ở các cơ sở có nguồn tài nguyên hạn chế.
2. 2. Phân tích lại tất cả các dữ liệu hiện có về mối quan hệ giữa việc thiếu hụt G6PD và sốt rét mức độ nặng. Cụ thể là việc kiểm tra giả thuyết rằng, liệu việc thiếu hụt G6PD giúp bảo vệ chống lại việc gia tăng nguy cơ tử vong trong sốt rét mức độ nặng.
3. 3. Tiến hành đánh giá có hệ thống & phân tích – tổng hợp dữ liệu từng bệnh nhân nhằm xem xét ảnh hưởng của việc truyền máu trong bệnh sốt rét nặng; sử dụng định nghĩa xác suất đã phát triển để xem xét đến cả sự biến đổi kiểu hình và sự không chắc chắn. Điều này sẽ kiểm tra cụ thể giả thuyết về việc truyền máu có thể gây hại ở bệnh nhân thiếu máu vừa phải do sốt rét nặng.
4. 4. Xây dựng các phương pháp thống kê mới để xem xét đến sự không đồng nhất về kiểu hình trong các nghiên cứu kiểm soát bệnh chứng di truyền.
5. 5. Xây dựng các hướng dẫn trong việc thiết kế và phân tích đánh giá giai đoạn 2 về các loại thuốc mới chống sốt rét ở những vùng có khả năng lây truyền cao, đáng chú ý là loại thuốc có tên “Cipargamin”.